康方生物明星双抗药物OS数据不及预期？与“全球药王”的对决还未完

康方生物（09926.HK）明星双抗药物依沃西单抗新增适应证获批的利好消息，不仅没有对公司股价构成利好，反而进一步在“带崩”股价。

4月28日，康方生物股价以大跌11.83%报收，问题出现在依沃西单抗的总生存期（OS）数据上，市场认为，在该数据上，依沃西单抗相较“全球药王”K药有临床获益，但未获得统计学显著性。

事情的真相到底如何？

OS数据不及预期？

近日，中国药监局批准了依沃西单抗第二个适应证上市，即单药用于PD-L1阳性（TPS≥1%）的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。

这次获批，是基于依沃西单抗“头对头”帕博利珠单抗（即默沙东的K药）的随机、双盲、对照III期临床研究（AK112-303/HARMONi-2）中获得的显著阳性结果。

康方生物的依沃西单抗是全球首个获批上市的“肿瘤免疫 抗血管生成”机制的双特异性（PD-1/VEGF）抗体新药。默沙东的K药不仅是全球销售额最高的PD-1，同时又是全球药品销售额中最高的药品，被称为“全球药王”，2024年收入达到294.82亿美元。

依沃西与K药在疗效上的“对垒”，从去年5月份以来，就吸引了全球资本市场眼光，因为这关系到，免疫治疗中PD-1的大盘子能否被撬动。

根据康方生物这次披露的研究结果看，依沃西组和帕博利珠组的中位无进展生存期（PFS）分别为11.14个月和5.82个月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治疗组的疾病进展/死亡风险降低49%。

中位无进展生存期是指在临床试验中，50%的患者肿瘤未发生进展（如增大、转移或新病灶出现）或未因任何原因死亡的时间点。从中位无进展生存期看，依沃西的临床获益明显。

伴随着这次获批，康方生物也进一步公布了该新适应证的初步总生存期（OS）数据。

在39%成熟度时进行的总生存期的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001）结果显示，依沃西对比帕博利珠单抗上，可以降低22.3%的死亡风险。

总生存期指从开始治疗到患者因任何原因去世的时间。总生存期被认为是判断肿瘤药疗效的金标准。有观点认为，总生存期上，依沃西单抗相较K药有临床获益，但未获得统计学显著性。

在4月28日上午康方生物召开的线上交流会上，康方生物创始人、董事长夏瑜认为市场的解读“有些偏离问题的本质”。

在会议上，夏瑜回忆了依沃西“头对头”K药的随机、双盲、对照III期临床研究（AK112-303/HARMONi-2）设计初衷。

2014年末，当时国内市场还在比拼PD-1如何能获批上市时，康方生物已在立项双抗药物依沃西单抗项目的研发。

2019年10月，依沃西单抗在澳大利亚实现了首例病例入组；两年后，即2020年10月，依沃西单抗在国内启动了临床研究。

基于国内二期临床试验的结果，2022年，康方生物决定用依沃西单药挑战K药，治疗PD-L1阳性一线非小细胞肺癌，且在当年11月9日完成了首例患者入组。2023年8月26日，该试验完成了398例病人的入组，并在2024年5月30日做了期中分析，并于2024年7月26日开始在国内申报上市。

“2022年时，我们是希望在一线非小细胞肺癌适应证上，可以跟全球最好的治疗方法（K药）进行对比，从而获得一个完全的批准上市，为此，我们也与中国药监部门达成了一致，并最终决定采取中位无进展生存期来做终点评价指标。”夏瑜说。

在默沙东K药研发历史上，有两项研究奠定了其在行业中的地位，一项是KEYNOTE-024研究，该研究是最早发现在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌中，通过PD-L1这一简单指标选择PD-L1表达阳性≥50%的人群进行免疫治疗，可以战胜过去的标准含铂化疗；另外一项是KEYNOTE-042研究，则奠定了K药单药在初治、突变阴性且PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌患者中的治疗地位。

康方生物的AK112-303/HARMONi-2临床研究设计，与K药的KEYNOTE-042研究设计一样，均聚焦的人群是PD-L1表达阳性≥1%，只不过前者对照的是K药，后者对照药是化疗药，但临床终点设计有差别，KEYNOTE-042是根据美国FDA要求选择了总生存期这个终点指标。

“KEYNOTE-042在全球的研究，共纳入了1274个患者，而我们的临床终点是根据中位无进展生存期这个终点来研究的，因此设计的入组患者数量为398个。国家药审中心按照最初的要求，一步一步来审核我们的数据，在最后获批的阶段，他们也要求我们拿出一个OS数据，无论现在数据成熟度多少，他们希望可以看到患者真正的临床获益程度。”夏瑜说，他们这个临床试验不是为了总生存期这个终点设计的，但是一个好的临床，即使不是为了总生存期这个终点设计，也应该被看到，在临床生存上是能获益的，目前的总生存期数据是能够证明病人可以获得显著临床获益。

与“全球药王”的对决还未打完

肺癌是我国发病率与死亡率最高的瘤种，其中八成以上的患者为非小细胞肺癌，免疫治疗的出现，极大改变了非小细胞肺癌临床诊疗实践，为众多患者带来了生存获益的改善。

而K药作为免疫治疗赛道上的王者，多少药物试图与其一决高下。

依沃西单抗的AK112-303/HARMONi-2研究，在中位无进展生存期这个指标上胜出，使得其全球首个在头对头K药的III期临床研究中获得胜出的药物。

有市场人士对第一财经记者表示，依沃西单抗的AK112-303/HARMONi-2临床设计有取巧嫌疑，比如该临床研究的入组人群中，PD-1表达阳性在1%至49%之间的患者数量略高于PD-1表达阳性≥50%的患者，而K药在PD-1表达阳性低的患者获益上不及PD-1表达阳性高的。换言之，依沃西单抗与K药的对决，还不能称得上是强强对决。

在该人士看来，依沃西单抗能否真正撼动K药的地位，还有待康方生物合作伙伴Summit开展的HARMONi-7研究结果。

2022年，通过与康方生物达成高达50亿美元的合作协议，Summit获得了依沃西单抗在美国、加拿大、欧洲和日本开发及商业化的权利。

今年1月份，Summit启动了HARMONi-7全球三期研究，对比的是依沃西单抗和K药用于一线治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌患者的疗效。

“HARMONi-7的临床研究设计符合美国FDA的监管要求，其一，入组的患者的PD-L1表达阳性要大于50；其二，该研究要在总生存期这个指标上获得统计学显著获益。整个临床设计入组患者数量，接近800个，以我们现在的研究取得临床显著获益来看，我们仍非常有信心合作方的研究也会取得成功。”夏瑜亦这样表示。